dr Katarzyna Szczepańska

dr Katarzyna Szczepańska

Kierownik w Zakładzie Chemii Leków Instytutu Farmakologii im. Jerzego Maja Polskiej Akademii Nauk

Jestem absolwentką Wydziału Farmaceutycznego Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum w Krakowie, gdzie w czerwcu tego roku obroniłam rozprawę doktorską zatytułowaną The search for novel histamine H3 receptor ligands in the group of piperazine derivatives. We wrześniu rozpoczęłam pracę w Zakładzie Chemii Leków Instytutu Farmakologii im. Jerzego Maja Polskiej Akademii Nauk, gdzie jako kierownik grantu Narodowego Centrum Nauki Sonatina zajmuje się projektowaniem i syntezą dualnych ligandów receptorów H3 histaminowych oraz sigma-1 jako nowych narzędzi farmakologicznych w terapii schorzeń ośrodkowego układu nerwowego ze szczególnym uwzględnieniem bólu neuropatycznego (2020/36/C/NZ7/00284).

Moja dotychczasowa praca naukowa dotyczyła bardzo istotnego problemu współczesnej medycyny i farmacji, a mianowicie poszukiwania nowych leków o skutecznym działaniu anorektycznym oraz zminimalizowanych efektach ubocznych. Badania te były finansowane w ramach projektu Preludium Narodowego Centrum Nauki (2016/23/N/NZ7/00469). Otyłość jest poważnym problemem współczesnych czasów. Światowa Organizacja Zdrowia szacuje, że dotyka ona od 30 do 80% dorosłych oraz aż do 30% dzieci, a efektywne jej leczenie należy do głównych problemów zdrowotnych XXI wieku. Poszukiwania skutecznego i bezpiecznego leku przeciwko otyłości trwają już ponad 100 lat. W terapii stosowano hormony tarczycy, leki sympatykomimetyczne (efedryna, amfetamina), czy leki nasilające działanie serotoniny (fenfluramina, sibutramina). Wszystkie próby leczenia, pomimo zadowalającej skuteczności, obarczone były występowaniem poważnych działań niepożądanych. W wielu badaniach wykazano, iż blokowanie receptorów H3 histaminowych zmniejsza przyjmowanie pokarmów przez zwierzęta, zależnie od dawki podawanego leku, bez wywoływania istotnych działań niepożądanych. Fakt ten skłonił mnie to zaprojektowania i otrzymania serii aktywnych ligandów receptorów H3 wpływających na spadek masy ciała, których działanie będzie  stanowiło nową koncepcję leczenia otyłości.

W swojej pracy doktorskiej zaprojektowałam i otrzymałam 80 nowych połączeń chemicznych, będących ligandami receptorów H3 histaminowych. Na uwagę zasługuję fakt, że ponad 30% otrzymanych pochodnych wykazało bardzo wysokie powinowactwo do celu biologicznego. Analiza zależności struktura-aktywność pozwoliła mi wyłonić ugrupowanie 4-pirydylopiperazyny jako kluczowy, nowatorski element strukturalny zapewniający wysokie powinowactwo związków do receptorów H3 histaminowych. Ponadto, podczas stażu w Instytucie Chemii Medycznej i Farmaceutycznej Uniwersytetu w Regensburgu, oznaczyłam powinowactwo otrzymanych związków do receptorów H1, H2 oraz H4 histaminowych celem potwierdzenia selektywności względem receptorów H3, a także scharakteryzowałam ich właściwości antagonistyczne w teście rekrutacji białka miniG. Podkreśla to interdyscyplinarny charakter mojej pracy naukowej, która łączy ze sobą elementy projektowania i syntezy nowych kandydatów na leki, a także charakterystykę ich właściwości farmakologicznych metodami in vitro. Dla najbardziej obiecujących ligandów, we współpracy z Zespołem Farmakologów Katedry Farmakodynamiki UJ CM, przeprowadziliśmy wstępne badania ich wpływu na masę ciała, ilość spożywanego pokarmu oraz wody, poziom glukozy i trójglicerydów w osoczu, a także aktywność spontaniczną u myszy i szczurów w modelu nadmiernego objadania się paszą preferencyjną. Testowane związki mają potencjał do redukowania masy ciała, działania anorektycznego i hipoglikemizującego, a najaktywniejszy w przeprowadzonych badaniach ligand KSK19 wykazał bardzo korzystny wpływ na masę ciała oraz parametry metaboliczne u badanych zwierząt.  Myszy karmione dietą wysokotłuszczową i otrzymujące związek KSK19 w dawce 15 mg/kg wykazywały istotnie mniejszy przyrost masy ciała w porównaniu z grupą kontrolną. Co więcej, 21-dniowe leczenie otyłych zwierząt ligandem KSK19 także znacząco poprawiło tolerancję glukozy i insulinooporność. Ponadto, potwierdziliśmy przenikalność KSK19 do ośrodkowego układu nerwowego oraz jego zdolność do blokowania receptorów H3 histaminowych. Testy biofunkcjonalne oraz radioreceptorowe wykluczyły powinowactwo związku KSK19 do innych receptorów sprzężonych z białkiem G, natomiast wykazał on silne, nanomolowe powinowactwo do receptorów sigma-1. To odkrycie jest przełomem w badaniach nad mechanizmem działania ligandów receptorów H3 i otwiera nowy obszar badawczy w poszukiwaniu leków. Te dwie różne struktury biologiczne, receptory H3 histaminowe oraz sigma-1, mają jednakowo wysoką ekspresję w ośrodkowym układzie nerwowym i mogą stanowić potencjalne cele terapeutyczne w rozwoju badań nad terapią licznych chorób ludzkich, w tym także otyłości.

Jestem aktywnym członkiem Europejskiego Towarzystwa Badań nad Histaminą (European Histamine Research Society), na którego zjazdach regularnie prezentuję wyniki swoich badań oraz angażuję się w dyskusje naukowe. Współpracuję z Naukowcami z wielu ośrodków zagranicznych takich jak Uniwersytet w Düsseldorfie, Regensburgu czy Newcastle. Jestem współautorką 13 publikacji naukowych, a wyniki swoich badań prezentowałam na ponad 40 konferencjach o zasięgu krajowym oraz międzynarodowym.  W maju 2018 roku wygrałam ogólnopolskie przesłuchania Polskiego Towarzystwa Chemii Medycznej, w wyniku których reprezentowałam Polskę na V Sympozjum Młodych Naukowców Europejskiej Federacji Chemii Medycznej w Lublanie.

„Naukowcy przyszłości”: Life science – Od podstaw do innowacji